» » » Что такое кистозный фиброз?


Кистозный фиброз, также называемый муковисцидозом, является наследственным метаболическим расстройством, главным признаком которого является продуцирование густой липкой слизи, забивающей дыхательные пути и желудочно-кишечный тракт. До 1980-х годов кистозный фиброз считался детской болезнью, поскольку смертность среди детей была очень высокой. Однако из-за агрессивных терапевтических мер к середине 1980-х годов продолжительность жизни более 50% пациентов была значительно увеличена.

Кистозный фиброз – наследственное расстройство, в основном затрагивающее людей европейской родословной. По оценкам ученных это заболевание затрагивает одного человека из 2500-4500. В 1989 году был обнаружен ген, мутации в котором вызывают кистозный фиброз (ген CFTR находится в середине хромосомы 7 и кодирует белок с таким же названием).

Кистозный фиброз влияет на функционирование экзокринных желез тела. В клетках легких и кишечника белок CFTR переносит хлорид через клеточные мембраны и регулирует другие каналы. Эти функции имеют решающее значение для поддержания и корректировки текучести слизистых секретов. Большинство случаев муковисцидоза вызываются мутацией, которая соответствует продуцированию белка CFTR, в котором отсутствует аминокислота фенилаланин. В результате хлорид и ионы натрия накапливаются в клетках, тем самым вытягивая жидкость из клеток и вызывая дегидратацию слизи, которая обычно покрывает эти поверхности. Толстая липкая слизь накапливается в легких, закупоривая бронхи и затрудняя дыхание. Это приводит к хроническим респираторным инфекциям, часто с Staphylococcus aureus или Pseudomonas aeruginosa. Хронический кашель, рецидивирующая пневмония и прогрессирующая потеря функций легких являются основными проявлениями болезни легких (и наиболее распространенной причиной смерти людей с кистозным фиброзом).

В пищеварительной системе аномально густые слизистые выделения мешают прохождению пищеварительных ферментов и, таким образом, блокируют поглощение организмом необходимых питательных веществ. Результирующее нарушение пищеварения и мальабсорбция пищи могут привести к тому, что у человека может развиться недоедание, даже несмотря на адекватную диету. Объемный, жирный, плохо пахнущий стул часто является первым признаком кистозного фиброза. Около 10 процентов младенцев с кистозным фиброзом имеют кишечную непроходимость при рождении из-за очень объемных выделений.

Кистозный фиброз также заставляет потовые железы выделять пот с аномально высоким содержанием соли. Высокое содержание соли является основой для теста, результат которого является специфическим для кистозного фиброза. Мутации, связанные с кистозным фиброзом, могут быть обнаружены при скрининговых тестах. Эти тесты эффективны при идентификации взрослых носителей (гетерозигот), которые могут передавать мутацию своим потомкам, а также при идентификации новорожденных, которые могут подвергаться риску развития заболевания.

Лечение кистозного фиброза включает в себя прием панкреатических ферментов и диету с высоким содержанием калорий, белков и жира. Энергичная физиотерапия на ежедневной основе используется для истощения слизистых секретов, которые накапливаются в легких. Лекарственные средства, такие как дорназа альфа, рекомбинантная форма фермента дезоксирибонуклеазы, делают слизь более жидкой, что облегчает ее вывод из легких через кашель. Кроме того, бронходилататоры могут использоваться для расслабления гладких мышц и, как следствие для облегчения дыхания. Эти агенты можно вводить с помощью ингалятора или небулайзера. Было показано, что противовоспалительное средство ибупрофен замедляет ухудшение легочной ткани у некоторых пациентов с кистозным фиброзом. В тяжелых случаях может быть рассмотрена трансплантация легких. Многие пациенты с кистозным фиброзом регулярно принимают антибиотики, иногда в аэрозольной форме, для борьбы с респираторными инфекциями.

Среди наиболее перспективных методов лечения кистозного фиброза стоит выделить генную терапию. Генная терапия впервые появилась в качестве потенциальной формы лечения в 1990 году, когда исследователи успешно восстановили функцию CFTR в культивируемых эпителиальных клетках легких и дыхательных путей, которые переносили мутации CFTR. Исследователи использовали технологию рекомбинантной ДНК для генерации вирусных векторов, содержащих нормальные копии гена CFTR. Затем эти векторы трансфицировали в культивируемые клетки, которые впоследствии включали нормальные гены в их ДНК. Этот успех привел к первому клиническому исследованию генной терапии кистозного фиброза в 1993 году. Такую же технологию использовали для вставки гена CFTR в рекомбинантный аденовирус, который затем вводили в легкие пациентов через нос. Это первое исследование первоначально оказалось успешным, поскольку вскоре после начала лечения была отмечена повышенная экспрессия белка CFTR. Однако позже у пациентов появились серьезные побочные эффекты, в том числе воспаление легких и признаки вирусной инфекции. С 1990-х годов генная терапия кистозного фиброза претерпела значительные улучшения, а результаты клинических испытаний были отмечены устойчивым улучшением состояния. Однако естественные системы защиты легких и дыхательных путей оказались существенными препятствиями для поглощения клетками вирусного вектора, несущего нормальный ген CFTR. В результате сейчас ученные работают над разработкой эффективной системы доставки генов. Рассматриваемыми системами доставки являются катионные полимерные векторы, катионные липосомы и использование аденовирусов в качестве векторов. Последний вариант оказался особенно эффективным в лабораторных исследованиях с использованием человеческой ткани легкого.