» » » Что такое метилирование ДНК?


Метилирование ДНК является эпигенетическим механизмом, используемым клетками для контроля экспрессии генов. Существует ряд механизмов контроля экспрессии генов у эукариот, но метилирование ДНК является широко используемым эпигенетическим сигнальным инструментом, который может фиксировать гены в положении «выключено».

За последние десятилетия ученые сделали различные открытия о метилировании ДНК и о том, насколько это важно для ряда клеточных процессов, таких как эмбриональное развитие, инактивация Х-хромосом, геномный импринтинг, подавление генов, канцерогенез и стабильность хромосом. Исследователи связали аномальное метилирование ДНК с несколькими неблагоприятными результатами, включая болезни человека.

ДНК содержит из комбинаций четырех нуклеотидов: цитозин, гуанин, тимин и аденин. Метилирование ДНК относится к добавлению метильной (CH3) группы к самой ДНК-цепи, часто к пятому углеродному атому цитозинового кольца. Это превращение оснований цитозина в 5-метилцитозин катализируется ДНК-метилтрансферазами (DNMT). Эти модифицированные остатки цитозина обычно находятся рядом с гуаниновым основанием (метилирование CpG), в результате чего получаются два метилированных цитозина, расположенных по диагонали друг напротив друга на противоположных цепях ДНК.

Различные DNMT работают вместе либо как de novo DNMT, устанавливая шаблон метильной группы на последовательности ДНК, либо в качестве поддерживающих DNMT, которые копируют шаблон метилирования на существующую цепочку ДНК новой молекуле после репликации. Метилирование является редким, но глобальным процессом у млекопитающих, который происходит в CpG-последовательностях по всему геному, за исключением определенных участков (около одной килобазы), где содержание CpG является высоким (CpG-острова). Когда эти последовательности метилируются, то результатом может быть неуместное замораживание важных генов, таких как гены подавления опухолей.

Глобальное распределение метилирования у млекопитающих поставило перед исследователями задачу с точки зрения выяснения, является ли метилирование стандартным процессом или оно нацелено на конкретные последовательности генов? Тем не менее, CpG-острова обычно находятся в непосредственной близости от сайтов начала транскрипции, что указывает на наличие установленной системы распознавания.

Помимо метилирования ДНК, жизненно важного для здорового роста и развития, оно также позволяет подавлять экспрессию ретровирусных генов наряду с другими потенциально опасными последовательностями ДНК, которые могут навредить хозяину (например, ДНК вирусов).

Другой важной целью метилирования ДНК является образование структуры хроматина, которая позволяет одной клетке превращаться в сложный многоклеточный организм, состоящий из различных тканей и органов. Ученые установили, что некоторые de novo DNMT являются компонентами комплексов хроматин-ремоделирования, которые достигают ремоделирования, выполняя на месте метилирование ДНК, чтобы зафиксировать замкнутую форму хроматина.

ДНК-метилирование и болезни

В настоящее время исследователи изучают связи между метилированием ДНК и заболеваниями человека, такими как волчанка, рак, мышечная дистрофия и различные врожденные дефекты. Их результаты могут быть значительными в содействии развитию терапии, а также для понимания и предотвращения состояний, которые развиваются во время эмбрионального развития в результате аномального метилирования Х-хромосомы и импринтинга генов.

До сих пор значительная часть этих исследований была сфокусирована на генах рака и опухолевых супрессорах, поскольку гиперметилирование часто приводит к глушению генов-супрессоров опухолей в раковых клетках. По сравнению с нормальными клетками, геномы в раковых клетках также были гипометилированы, причем гиперметилирование происходит только в генах, участвующих в инвазии опухолевых клеток, контроле клеточного цикла, восстановлении ДНК и других процессах, где сайленсинг приводит к распространению рака. Действительно, при раке толстой кишки можно обнаружить гиперметилирование на ранней стадии заболевания, то есть гиперметилирование может служить биомаркером для этого состояния.