» » » Что такое TP53?


Ген TP53 расположен на 17-й хромосоме и был идентифицирован Арнольдом Левином, Уильямом Старом и Дэвидом Лейном в 1979 году. Первое предположение о существовании р53 было вызвано исследованием, которое проводилось на вирусе SV40. В том исследовании вирус SV40 вводился в мышей, внутри которых он нацеливался на еще неизвестный белок, что, в конечном счете, приводило к появлению раковых клеток. В конечном итоге этот белок был идентифицирован как р53.

Первоначально свое название p53 белок получил по своему весу в 53 кДа. Однако с тех пор было показано, что его вес составляет всего 43,7 кДа, а тот более высокий вес, значение которого было было получено на том исследовании, было обусловлено остатками пролина, которые препятствуют миграции белка.

TP53 и клеточный цикл

Недавние исследования показали, что р53 участвует в контроле клеточного цикла, индукции апоптоза и защите клеток от вредных мутаций. Когда ДНК мутирует, р53 связывается и стимулирует образование р21. Белок p21 дополнительно связывается с белком, стимулирующим деление клеток (cdk2), предотвращая переход клетки на следующую стадию деления.

Как только клеточный цикл прекращается, p53 может активировать транскрипцию других генов, ответственных за восстановление ДНК. Если поврежденную ДНК можно восстановить, тогда белки, участвующие в репарации ДНК, будут транскрибированы и после восстановления клетки будут продолжать развиваться в клеточном цикле. Однако, если ДНК слишком сильно повреждена, тогда будет вызвана запрограммированная гибель клеток. Некоторыми из генов-мишеней, участвующих в росте клеток, их восстановлении и смерти, являются Bax, Apaf-1, Gadd45 и 14-3-3σ.

Было высказано предположение, что помимо контроля клеточного цикла р53 участвует в биологическом старении клеток, иммунитете, разрушении клеток и развитии новых кровеносных сосудов.

Регулирование р53

P53 сильно контролируется, так как чрезмерные уровни этого белка могут приводить к преждевременному старению путем ускоренной гибели клеток. В нормальных клетках MDM2 связывается с p53, чтобы предотвратить его связывание с ДНК и, таким образом, предотвращение деградацию ДНК. Альтернативно, в стрессовых клетках киназы фосфорилируют р53 и препятствуют связыванию с МDМ2, что позволяет резко увеличить уровни р53. Это в целом приводит к увеличению связывания ДНК и активации генов-мишеней, расположенных ниже «по течению».

P53 в качестве опухолевого супрессора при раке

Унаследованные или соматические мутации в TP53 могут привести к потере контроля клеточного цикла. В клетках, где P53 был потерян, клеточный цикл не может быть остановлен. Эти клетки считаются «бессмертными», поскольку они растут бесконтрольно и часто развиваются в раковые опухоли.

Примерно в 40% случаев рака молочной железы отмечаются соматические мутации в гене TP53. Люди с этой мутацией часто имеют более агрессивную форму рака, которая часто рецидивирует и имеет плохой прогноз. Соматические мутации в TP53 также были обнаружены в других типах рака, таких как рак мочевого пузыря, рак легких и рак яичников.

Унаследованные мутации гена TP53 также отвечают за определенные типы рака. Лица, которые наследуют только одну функциональную копию р53, имеют состояние, называемое синдром Ли-Фраумени, при котором у человека в молодом возрасте развиваются многочисленные опухоли. Более 140 различных типов наследуемых мутаций были идентифицированы для гена TP53 у этих особей, причем многие из них расположены в ДНК-связывающем домене р53. Эти мутации предотвращают связывание р53 с мутантной ДНК, что дополнительно останавливает образование р21, поэтому клеточный цикл продолжается.