» » » Геморрагическая лихорадка Эбола


Геморрагическая лихорадка Эбола – тяжелое заболевание с высоким показателем летальности, которое вызывается вирусом Эбола. Геморрагическая лихорадка Эбола является эндемичной в регионах Центральной Африки. Исключением является вирус Эбола Рестон, который не связан с заболеванием человека и практически исключительно встречается на Филиппинах. Вирус Эбола представляет собой важную местную угрозу для здоровья населения Африки и для всего мира из-за риска импорта инфекции в другие страны и из-за страха людей использования этого вируса в качестве биологического оружия. Вирус Эбола, как полагают исследователи, также оказывает вредное воздействие на приматов в Африке. Без лечения более 90% лиц с этим заболеванием умирают. Вирусные инфекции Эбола вызывают ослабление иммунной системы и системный воспалительный ответ, который вызывает ухудшение сосудистой, свертывающей и иммунной систем, что приводит к полиорганной недостаточности и шоку (в некотором роде он напоминает септический шок).

Геморрагическая лихорадка Эбола. Эпидемиология

Первые случаи филовирусной геморрагической лихорадки были зарегистрированы в 1967 году в Германии и бывшей Югославии, возбудитель был идентифицирован как вирус Марбург. Подобные случаи геморрагической лихорадки были описаны в 1976 году из-за вспышек в двух соседних местах, сначала в южном Судане и на севере Заира (в настоящее время Демократическая Республика Конго). Неизвестный возбудитель был выделен от больных в обоих очагах и был назван вирусом Эбола (по названию небольшой реки в северо-западной части ДРК). Эти две эпидемии были вызваны двумя различными видами вируса Эбола, вирус Эбола Судан и вирус Эбола Заир. В 1994 году был выделен третий вид вируса Эбола, вирус Эбола Кот-д’Ивуар. Этот вирус был выделен из зараженного этнолога, который проводил вскрытие шимпанзе в заповеднике Тай Форест в Кот-д’Ивуаре. Это животное пришло к этнологу из отряда, в котором из-за болезни произошла гибель нескольких членов, которая позже была определена как геморрагическая лихорадка Эбола. Последним открытым патогеном для человека является вирус Эбола Бундибугио. Он был обнаружен в экваториальной Африке. Еще есть вирус Эбола Рестон, этот вид встречается на Филиппинах. Впервые он был описан в 1989 году и изолирован от макак (Macaca fascicularis), которые были импортированы из Филиппин и которые позже содержались на карантинном объекте в городе Рестон, штат Вирджиния, США.

Геморрагическая лихорадка Эбола остается очень большой проблемой для населения экваториальной Африки. К сожалению, число вспышек с 2000 года только растет. Почти все случаи заболевания связаны с новым или повторным возникновением вируса Эбола Заир в регионах Габон, Республика Конго, ДРК, а вируса Эбола Судан в Судане и Уганде. Эти два вида вместе с одним видом вируса Марбург, озеро Виктория, являются основными проблемами здравоохранения в этих регионах. Роль вирусов Эбола Бундибугио и Кот-д’Ивуар в возникновении геморрагических лихорадок в экваториальной Африке не ясна, так как ученными была зарегистрирована лишь одна вспышка вируса Эбола Бундибугио.

Геморрагическая лихорадка Эбола. Экология

Геморрагическая лихорадка Эбола считается классическим зоонозным заболеванием, которое встречается в эндемичных районах. Обезьяны, человек и, возможно, другие виды млекопитающих, которые восприимчивы к инфекции вируса Эбола, считаются конечными хостами, а не резервуарами. Хотя множество усилий было сделано, чтобы определить естественные резервуары с каждой крупной вспышкой геморрагической лихорадки Эбола, исследователями так и не были определены векторы. Грызуны и летучие мыши уже давно считаются потенциальными резервуарами. Эта идея была поддержана экспериментальными исследованиями на африканских растениях и животных, но твердая связь так и не была установлена. Первое свидетельство о присутствии вируса Эбола Заир в зараженных крыланах было подтверждено обнаружением вирусной РНК и антител в трех видах древовидных ночевок: Hypsignathus monstrosus, Epomops franqueti, и Myonycteris torquata. Тем не менее, несмотря на значительные усилия, вирус Эбола Заир так и не был успешно выделен из естественно зараженных животных.

Инфекции вируса Эбола редко встречаются в экваториальной Африке, хотя, вероятно, оценки занижены. Передача от резервуара к человеку или, следовательно, другим конечным хостам могут быть случайным событием. Тем не менее, летучие мыши часто встречаются в экваториальной Африке. Таким образом, вирус Эбола может сохраняться в качестве бессимптомной или субклинической инфекции у некоторых видов резервуаров и затем может быть спорадически активироваться через соответствующий стимул. Этими стимулами могут быть стрессы, ко-инфекции, изменения в источниках пищи и беременность, как это было экспериментально показано в естественных условиях и в пробирке. Эта гипотеза объясняет спорадический характер и периодичность вспышек геморрагической лихорадки Эбола в Африке.

Геморрагическая лихорадка Эбола. Симптомы и проявления

Различные виды вируса Эбола, как считают исследователи, вызывают несколько иные клинические синдромы, но возможности для тщательного наблюдения за заболеваниями при хороших условиях встречаются редко. В большинстве случаев перед резким началом геморрагической лихорадки Эбола следует инкубационный период от 2 до 21 дня (в среднем 4-10 дней), который характеризуется лихорадкой, ознобом, недомоганием и миалгией. Последующие признаки и симптомы указывают на мультисистемное вовлечение и включают системные нарушения, нарушения желудочно-кишечного тракта (анорексия, тошнота, рвота, боли в животе, диарея), дыхательные (боль в груди, одышка, кашель, выделения из носа), сосудистые (гипотензия, отеки) и неврологические нарушения (головная боль, спутанность сознания, кома). Геморрагические проявления возникают во время пика болезни и включают петехии, кровоподтеки, бесконтрольное просачивание крови из разных мест и слизистых оболочек. На 5-7 день болезни часто появляется сыпь, которая часто шелушится и является ценным дифференциально диагностическим признаком. Боль в животе иногда ассоциируется с истинным панкреатитом. На более поздних стадиях наступают шок, судороги, тяжелые метаболические нарушения, а также, в более чем в половине случаев, диффузные коагулопатии.

Лабораторные переменные менее характерны, но следующие аспекты часто связаны с геморрагической лихорадкой Эбола: ранняя лейкопения (1000 клеток на мкл) с последующим развитием лимфопении и нейтрофилеза, тромбоцитопения (50000-100000 клеток на мкл), высокие концентрации аминотрансферазы в сыворотке и протеинурия. На более позднем этапе вторичная бактериальная инфекция может привести к подъему уровней белых кровяных клеток.

У пациентов с неизлечимой болезнью развиваются клинические признаки уже на ранних стадиях инфекции и, как правило, между 6-м и 16-м днями наступает смерть. Причинами смерти часто являются гиповолемический шок и полиорганная недостаточность. Кровоизлияния могут быть очень серьезными, но они присутствуют только у менее чем половины пациентов. В несмертельных случаях пациенты испытывают лихорадку в течение нескольких дней, которая улучшается через 6-11 дней. У лиц, которым удается пережить эту инфекцию, часто отмечаются следующие осложнения: миелит, рецидивирующий гепатит и увеит. Беременные женщины имеют повышенный риск выкидыша. Клинические данные указывают на высокую смертность среди детей инфицированных матерей. Такой высокий уровень смертности может быть связан с передачей вируса от инфицированной матери к ребенку во время грудного вскармливания, либо через тесный контакт.

Вирулентность вируса Эбола в человеке является переменной величиной и зависит от вида вируса. Вируса Эбола Заир имеет самые высокие показатели смертности (60-90%), за ним следует вирус Эбола Судан (40-60%). На основании одной вспышки, уровень смертности для вируса Эбола Бундибугио составляет только 25%. Что касается вида Кот-д’Ивуар, то на сегодняшний день имеются данные, согласно которым этим видом заболел только один человек (он выжил). Для сравнения, показатели летальности марбургской вирусной инфекции в Африке составляют 70-85%, но в Европе, в 1967 году, летальность составила только 22%. Этот низкий уровень смертности привел исследователей к предположению, что надлежащая интенсивная терапия с поддерживающей терапией приводят к увеличению выживаемости инфицированных пациентов. Вирус Эбола Рестон считается непатогенным для человека, но лабораторные анализы документально подтвердили, что у человека этот вирус способен вызывать инфекции.

Геморрагическая лихорадка Эбола. Патогенез

Информации о патогенезе вирусной инфекции Эбола у людей очень мало. Этот недостаток отчасти объясняется недоступностью географических регионов, в которых возникают эти природные инфекции. Однако исследователями были проведены комплексные исследования на животных. Грызуны, такие, как морские свинки и мыши, были использованы для изучения геморрагической лихорадки Эбола.

Маршрут инфекции

Вирус Эбола проникает в хост через слизистые оболочки, раны и ссадины на коже или путем парентерального проникновения. Большинство человеческих инфекций происходят при непосредственном контакте с инфицированными пациентами. Инфекционные вирусные частицы или вирусные РНК были обнаружены в сперме, выделениях половых органов и в коже инфицированных пациентов, они также были выделены из кожи, жидкостей тела и назальных секреций у экспериментально инфицированных приматов.

Также были зафиксированы случаи случайного прокола защитных перчаток лаборантов в лабораториях. Повторное использование зараженных игл сыграли важную роль в 1976 году в возникновении вспышки вируса Эбола в Судане и Заире. Использование мяса шимпанзе в качестве пищи также было связано с вспышками вируса Эбола Заир в Габоне. И хотя правильное приготовление пищевых продуктов должно инактивировать инфекционность вируса Эбола, употребление в пищу загрязненных продуктов питания не должно исключаться в качестве возможного пути воздействия природных инфекций. Следует отметить, что обработка и потребление свежего мяса погибших летучих мышей было связано с вспышками вируса Эбола Заир в Конго.

Клетки-мишени и ткани

Вирусы Эбола способны заражать широкий спектр типов клеток. Электронно-микроскопический анализ тканей, полученных от пациентов с неизлечимой болезнью или тканей, полученных от экспериментально зараженных приматов, показывают, что моноциты, макрофаги, дендритные клетки, эндотелиальные клетки, фибробласты, гепатоциты, клетки коры надпочечников, а также несколько типов эпителиальных клеток оказывают поддержку в репликации этих вирусов. Исследования на приматах показывают, что моноциты, макрофаги и дендритные клетки являются более предпочтительными для репликации этих вирусов. Эти клетки имеют центральную роль в распространении вируса в региональные лимфатические узлы, вероятно, через лимфатическую систему, а также в печень и селезенку через кровь. Моноциты, макрофаги и дендритные клетки, инфицированные вирусом Эбола, мигрируют из селезенки и лимфатических узлов к другим тканям – таким образом происходит распространение инфекции.

Исследователи считают, что вирусный гликопротеин является основным фактором, который приводит к повреждению эндотелиальных клеток, а это, в свою очередь, может объяснить причины появления геморрагического диатеза.
Клетки печени и надпочечников также являются важными целями для филовирусов. Гепатоцеллюлярный некроз не раз регистрировался у инфицированных людей и приматов, однако, гепатоцеллюлярные поражения, как правило, не достаточно серьезны. Важно отметить, что геморрагические явления могут быть связаны с пониженным синтезом факторов свертываемости и других белков плазмы из-за тяжелого печеночно-клеточного некроза. Адренокортикальные инфекции и некрозы также были зарегистрированны как в организме человека, так и у приматов, инфицированных вирусом Эбола. Кора надпочечников играет важную роль в контроле артериального давления. Нарушение секреции ферментов корой приводит к гипотонии и потере натрия с гиповолемией. Ухудшение функционирования коры надпочечников вирусной инфекцией Эбола может играть особо важную роль в развитии шока, который развивается на поздних стадий геморрагической лихорадки Эбола.

Что касается лимфатической системы, то лимфоидные ткани являются главной целью для вирусов Эбола. И несмотря на большое отмирание и потерю лимфоцитов во время инфекции, сами лимфоциты не заражаются. Такое отмирание лимфоцитов частично объясняется прогрессивной лимфопенией. Механизмы, лежащие в основе апоптоза и гибели лимфоцитов, неизвестны, но, как полагают исследователи, эти события могут быть спровоцированы несколькими различными агонистами или путями. Эти пути могут включать в себя фактор некроза опухолей, связанный с апоптозиндуцирующим лигандом (TRAIL) и Fas-рецепторами, ухудшение функций дендритных клеток, ненормальное производство растворимых медиаторов, которые обладают проапоптотическими свойствами или, возможно, прямое взаимодействие между лимфоцитами и белками вируса Эбола.

Иммунный ответ хозяина

Инфекция вируса Эбола вызывает экспрессию нескольких медиаторов воспаления, включая интерфероны, интерлейкины 2, 6, 8 и 10, интерферон-индуцируемый белок 10, фактор некроза опухоли альфа, активные формы кислорода и азота, а также некоторые другие. Результаты исследований различных первичных человеческих клеток в пробирке также показывают, что заражение вирусом Эбола может вызвать производство многих из этих воспалительных медиаторов. И хотя моноциты или макрофаги производят многие из этих медиаторов, другие типы клеток также могут производить медиаторы воспаления у животных. В целом, вирус-индуцированная экспрессия этих медиаторов приводит к иммунологическому дисбалансу, что отчасти способствует прогрессированию болезни.

Нарушение свертывания крови

Дефекты в свертывании крови во время вирусных инфекций проявляются в виде петехий, кровоподтеков, кровоизлияний слизистых оболочек и неконтролируемых кровотечений на участках венепункций. Тем не менее, массивная потеря крови является нечастым явлением и, когда она присутствует, она в основном ограничивается желудочно-кишечным трактом. Даже в этих случаях количество крови, которое теряется, не достаточно существенно, чтобы привести к летальному исходу. Результаты клинических лабораторных исследований убедительно свидетельствуют о том, что нарушения свертывания крови, которые происходят во время геморрагической лихорадки Эбола, в целом согласуются с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием.

Результаты нескольких исследований убедительно показывают, что экспрессия или высвобождение тканевого фактора из моноцитов и макрофагов, инфицированных вирусом Эбола, являются ключевыми факторами, которые вызывают развитие нарушения свертываемости крови у лиц с лихорадкой Эбола. Однако коагулопатия может быть вызвана несколькими факторами, особенно на поздних стадиях заболевания.

Все эти данные указывают на то, что нарушенный и неэффективный ответ хозяина приводит к высокой концентрации провоспалительных медиаторов на поздних стадиях заболевания, что имеет важное значение в патогенезе развития кровотечений и шока.

Геморрагическая лихорадка Эбола. Диагностика

Первоначальный диагноз ставится на основании клинической оценки. Идентификация лихорадки может быть затруднена, поскольку тяжелые и острые лихорадочные заболевания могут иметь широкий спектр причин в районах, эндемичных для вируса Эбола. Наиболее крупными из них являются малярия и тиф, затем следуют другие причины, такие как дизентерия, чума, лептоспироз, сибирская язва, рецидивирующие лихорадки, лихорадка Чикунгунья и молниеносный вирусный гепатит.

Лабораторная диагностика вирусных геморрагических лихорадок, как правило, проводится в национальных и международных центрах. Лабораторная диагностика вируса Эбола достигается двумя способами: измерение иммунного ответа на инфекцию и выявление вирусных частиц или компонентов частиц в инфицированных индивидуумах. В настоящее время RT-PCR и ELISA являются первичными методиками, которыми проводят диагностику острой инфекции. Вирусный антиген и нуклеиновые кислоты могут быть обнаружены в крови от 3 до 7-16 дней после появления первых симптомов. IgM антитела появляются уже через 2 дня после появления симптомов и исчезают между 30 и 168 днями после заражения. IgG-специфические антитела появляются между 6-м и 18-м днями после появления симптомов и сохраняются в течение многих лет. IgM или IgG также появляются после первых симптомов и сохраняются на протяжении многих лет. Все эти данные представляют собой сильную предположительную базу для постановки диагноза.

Вспышки этой лихорадки часто происходят в отдаленных регионах, где передовых систем медицинского обеспечения недостаточно и своевременные диагностические услуги очень трудно обеспечить. Обеспечение базовой диагностики на месте может хорошо помочь в ранней диагностике и лечении в целом. Разработка портативных термоциклеров, работающих в режиме реального времени и простых серологических анализов, подходящих для использования в полевых условиях, также было бы разумным шагом. Однако запуск диагностической поддержки в отдаленных районах экваториальной Африки может быть логистически и технически сложной задачей, так как эти регионы имеют сильные культурные различия. Также важно учесть, что в некоторых регионах жители могут проявлять враждебность по отношению к медицинским работникам.

Геморрагическая лихорадка Эбола. Лечение

В первую очередь зараженных необходимо изолировать, весь медицинский персонал должен пользоваться защитными костюмами и респираторами. Этих мер должно быть достаточно для быстрого прерывания передачи инфекции в условиях стационара в сельских районах Африки. Важно отметить, что в некоторых африканских общинах существуют специфические погребальные традиции, при которых близкие люди производят контакт с умершим, а это только ускоряет распространение вирусов и потенцирует новые вспышки.

Современные стратегии лечения симптоматические и поддерживающие. В развивающихся странах с низким качеством медико-санитарной помощи, стратегии лечения должны включать в себя изоляцию больных, лечение малярии, введение антибиотиков широкого спектра действия и жаропонижающих средств еще до постановки диагноза. Замещение жидкостей предпочтительно проводить внутривенно, анальгетики должны назначаться по мере необходимости. В развитых системах здравоохранения с соответствующими подразделениями изоляции, надлежащее лечение в отделении интенсивной терапии должно быть направлено на поддержание эффективного объема крови и электролитного баланса. Шок, отек головного мозга, почечная недостаточность, нарушения свертывания крови и вторичные бактериальные инфекции также должны лечиться / контролироваться, это может спасти жизнь человеку. С органной недостаточностью следует обращаться соответствующим образом, например, диализ для почечной недостаточности и экстракорпоральная мембранная оксигенация при отказе легких. К сожалению, в настоящее время ни одна из стратегий не оказалась успешной в доконтактном и постконтактном лечении инфекции вируса Эбола.

Ученные сегодня тестируют несколько экспериментальных методов лечения. Некоторые ученные проводят переливание крови пациентам от тех, кому удалось выжить. Есть надежда на то, что антитела выжившего помогут иммунной системе пациента бороться с вирусом Эбола.

Другой метод заключается в введении трех моноклональных антител, которые могут связываться с вирусом таким образом, чтобы иммунная система могла уничтожить этот вирус. С помощью этой стратегии исследователям удавалось вылечивать обезьян через пять дней после того, как им была введена смертельная доза вируса Эбола. В 2015 году, на фоне массовых вспышек лихорадки в странах Африки, эта вакцина получила одобрение и стала поставляться в эти страны. Один из выживших, д-р Кент Брэнтли, лечился именно этой вакциной (она получила название ZMapp).

Бринцидофовир является еще одним экспериментальным препаратом. Этот оральный препарат предотвращает репликацию вируса. 3 фаза клинических испытаний, которая была проведена в 2015 году, закончилась с неутешительными результатами. Фаза 3 означает, что этот препарат был назначен большим группам людей, чтобы можно было подтвердить его эффективность.

Геморрагическая лихорадка Эбола. Прогноз

Прогноз для людей с геморрагической лихорадкой Эбола зачастую оставляет желать лучшего, уровень смертности от этого заболевания колеблется от 50% до 100%, а у тех, кому удастся выжить, могут возникнуть осложнения. Тем не менее, ранняя диагностика и лечение лихорадки Эболы может значительно повысить шансы пациента на выживание. К сожалению, эта болезнь в основном распространена в странах, где медицинская помощь находится в неудовлетворительном состоянии, особенно в сельских районах Африки. Что касается статистики, то с 2014 по 2015 (по состоянию на 8 мая 2015 года) подозреваемых, вероятных и подтвержденных случаев во всем мире насчитывалось 26,683 и 11,022 человек из этого количества умерло (или 41%).