» » » Лечение инфекции вируса герпеса 1 и 2 типов


Вирус простого герпеса типа 1 (ВПГ-1) и типа 2 (ВПГ-2) классифицируется в пределах рода Simplexvirus, который принадлежит подсемейству Alphaherpesvirinae в семействе Herpesviridae. Оба являются нейротропными ДНК-вирусами с оболочкой, имеют размер 150–200 нм и характеризуются низкой устойчивостью к воздействию окружающей среды. Геном вирусной двухцепочечной ДНК длиной 152 т.п.н. кодирует, по меньшей мере, 84 различных структурных и неструктурных белка. Капсид вирусного белка содержит 162 капсомера и имеет икосаэдрическую структуру. Вирусный геном и капсид обобщены под термином нуклеокапсид. Окружающая липидная оболочка состоит из компонентов клетки-хозяина и кодируемых вирусом гликопротеинов. Между нуклеокапсидом и внешней оболочкой расположен белковый слой, называемый тегментом. Репликация герпесвирусов представляет собой сложный процесс, характеризующийся каскадоподобной последовательной экспрессией генов α, β и γ. Этот процесс в основном происходит внутри ядра инфицированных клеток-хозяев. Гомология последовательностей между геномом HSV-1 и HSV-2 составляет ~ 40%, что приводит к почти 85% гомологии областей гена, кодирующих вирус-специфические белки. Таким образом, оба вируса биологически сходны, а их антигены проявляют высокую перекрестную реактивность.

Заболевания

Наиболее распространенные симптоматические инфекции ВПГ (подробнее о признаках и симптомах читайте на www.pobedi2.ru/herpes/), независимо от первичных или рецидивирующих инфекций, локализуются на коже и слизистых оболочках: герпетический гингивостоматит (ВПГ-1), герпетический кератоконъюнктивит (ВПГ-1), герпес губной или лицевой (ВПГ-1), герпетическая экзема (ВПГ-1, редко ВПГ-2) и герпес области половых органов (ВПГ-2, редко как рецидивирующая инфекция ВПГ-1). В целом, ВПГ считается наиболее распространенной причиной инфекций, передаваемых половым путем, приводящих к язвам. Половые заболевания, вызванные ВПГ-2, клинически неотличимы от заболеваний, вызванных ВПГ-1. Инфекции центральной нервной системы (ЦНС) и органов чувств могут проявляться энцефалитом, менингитом, миелитом или ретинитом (ВПГ-1, ВПГ-2), а у пациентов с ослабленным иммунитетом – диссеминированными инфекциями с висцеральными проявлениями легких, печени, или пищевода (ВПГ-1, ВПГ-2). Кроме того, неонатальный или врожденный (очень редко) герпес (ВПГ-2, ВПГ-1) возникает в результате перинатальной или внутриутробной инфекции среди беременных женщин или новорожденных.

Лечение

Ацикловир, валацикловир и фамцикловир — зотой стандарт противовирусного лечения герпеса. Все лекарства являются ациклическими нуклеозидными аналогами, а их специфическая противовирусная активность основана на одном ключевом ферменте ВПГ-1 и ВПГ-2, тимидинкиназе, которая превращает противовирусные соединения в их монофосфаты. Катализируемые клеточными ферментами монофосфаты аналогов нуклеозидов дополнительно фосфорилируются до дифосфатов и активных трифосфатов, которые ингибируют и фиксируют вирусные ДНК-полимеразы, незаменимые ферменты для репликации ВПГ-1 и ВПГ-2. Трифосфаты также могут быть включены в растущую цепь ДНК в качестве «ложного» субстрата, что приводит к ингибированию синтеза вирусной ДНК. В случае ацикловира / валацикловира это вызывается отсутствием гидроксильной группы в положении 3 ‘, необходимой для дальнейшего связывания. Другие аналоги нуклеозидов, такие как пенцикловир, происходящий из фамцикловира, могут быть включены в растущую цепь ДНК.

Но после длительного применения резистентность к ацикловиру / валацикловиру, включая перекрестную резистентность к фамцикловиру, может развиться у 5% пациентов с иммуносупрессией или у ВИЧ-положительных пациентов. В таких случаях в качестве альтернативного лечения рекомендуется использовать пирофосфатный аналог фоскарнет и вспомогательные средства, включая иммуномодуляторы и иммуностимуяторы (например, мейши – www.pobedi2.ru/natural_products/imunitet/herpes/). В этой ситуации следует проводить тестирование на фенотипическую и / или генотипическую резистентность. Фоскарнет ингибирует вирусную ДНК-полимеразу многочисленных ДНК- и РНК-вирусов путем подавления пирофосфатного обмена. Поскольку это вещество не нуждается в метаболизме для ингибирования репликации вируса, оно также эффективно против TK-негативных штаммов ВПГ, которые устойчивы к аналогам нуклеозидов. Важные побочные эффекты включают дисфункцию почек и язвы мочеполовой системы, вызванные токсином.

Цидофовир исключительно лицензирован для лечения цитомегаловирусного ретинита в контексте ВИЧ, однако он также эффективен против ВПГ. Отмеченная нефротоксичность и отсутствие клинического опыта по его применению для лечения ВПГ-инфекций являются существенными препятствиями для применения цидофовира в клинической практике. Ввиду часто атипичного проявления герпеса, обычно требуется системное лечение фоскарнетом (или цидофовиром). Важными противопоказаниями являются нарушение функции почек, гиперчувствительность, беременность и кормление грудью. Когда побочные эффекты или противопоказания пациента препятствуют применению системного фоскарнета (или цидофовира) у пациента с герпесом, устойчивым к ацикловиру, местное применение 1% крема фоскарнета или 1% геля цидофовира может обеспечить эффективную альтернативу.

Блокаторы геликазы, новый класс лекарств, которые в настоящее время все еще находятся в стадии клинической разработки и испытаний, могут значительно улучшить противовирусное лечение герпеса в будущем. Таким образом, эффективное ингибирование репликации ВПГ было продемонстрировано на клеточных культурах, на животных моделях и в начальных клинических исследованиях без признаков серьезных побочных эффектов. Считается, что блокаторы геликазы связываются с комплексом геликаза-примаза, белковым компонентом, необходимым для репликации вируса, эффективно ингибируя синтез ДНК и, следовательно, вирусную репликацию.