» » » Механизмы / патофизиология развития колоректального рака


Экологические и генетические факторы, которые вызывают колоректальный рак, делают это, поощряя приобретение поведенческих поведений рака в клетках эпителия толстой кишки. Одним из способов получения этих признаков рака является постепенное накопление генетических и эпигенетических изменений, которые активируют онкогены и инактивируют гены-супрессоры опухолей. Потеря геномной и / или эпигемной стабильности наблюдалась в большинстве ранних неопластических поражений в толстой кишке и, вероятно, является центральным молекулярным и патофизиологическим событием при инициировании и формировании колоректального рака. Потеря геномной и эпигенной стабильности ускоряет накопление мутаций и эпигенетических изменений в генах и онкогенах опухолевых супрессоров, которые приводят к злокачественной трансформации клеток толстой кишки через раунды клонального расширения. Существующая парадигма заключается в том, что клеткой происхождения большинства колоректальных раков является стволовая клетка. В этой модели мутации в онкогенах и генах супрессоров опухолей в этих клетках приводят к образованию раковых стволовых клеток, которые необходимы для инициирования и поддержания опухоли.

В толстой кишке эволюция нормальных эпителиальных клеток к аденокарциноме в целом происходит за счет предсказуемого прогрессирования гистологических и параллельных эпигенетических и генетических изменений. В «классической» модели формирования колоректального рака подавляющее большинство раковых образований возникает из полипов, которые затем эволюционируют в раннюю аденому (размером менее 1 см с трубчатой гистологией). Затем аденома прогрессирует до развитой аденомы (> 1 см в размере), прежде чем, наконец, она станет колоректальным раком. Этот процесс обусловлен накоплением мутаций и эпигенетических изменений и на него уходит 10-15 лет, хотя при определенных условиях он может развиваться быстрее (например, у пациентов с синдромом Линча). Примечательно, что хотя гистология обычных трубчатых аденом довольно однородна, молекулярная биология этих полипов неоднородна, что может объяснить, почему некоторые аденомы прогрессируют до колоректального рака (около 10% полипов).

5-10 лет назад считалось, что единственными образованиями, способными прогрессировать к раку, считаются трубчатые и тубуловидные аденоматозные полипы. Однако было показано, что некоторые колоректальные раковые образования развиваются из подмножества полипов, называемых сидячими зазубренными полипами, на которые приходится примерно 5-10% всех полипов. Эти зазубренные полипы возникают из-за молекулярных и гистологических событий, отличных от трубчатых аденом и подразделяются на три категории: гиперпластические полипы, сидячие зубчатые аденомы и традиционные зубчатые аденомы. Эти полипы могут трансформироваться в колоректальные раковые образования в следующей последовательности: гиперпластический полип – сидячий зазубренный полип – аденокарцинома.