» » » Опдиво — новое средство целевой иммунотерапии рака


Целевая иммунотерапия как потенциальное лечение рака интенсивно изучалась в течение последнего десятилетия на основе концепции основополагающих принципов биологии и иммунологии опухолей. Иммунотерапия рака включает в себя различные подходы к лечению, включая активные иммунотерапевтические стратегии, такие как противораковые вакцины, и пассивные иммунотерапии, такие как моноклональные антитела (mAb) или адоптивный перенос специфичных для опухоли Т-клеток. Опухолевые клетки часто участвуют в множественных механизмах резистентности, которые могут защищать их от иммунной системы хозяина. Тем не менее, ингибиторы контрольной точки иммунной системы, которые опосредуют Т-клеточный ответ, показали значительное повышение противоопухолевого иммунитета. Цитотоксический антиген 4, ассоциированный с Т-лимфоцитами (CTLA-4, также известный как CD152), с его лигандами CD80 и CD86, ингибирующим рецептором в качестве глобальной иммунной контрольной точки, участвующей в примировании иммунных ответов посредством понижающей модуляции начальных стадий активации Т-клеток, была первой клинически подтвержденной целью контрольной точки. Запрограммированная гибель клеток-1 (PD-1, также известная как CD279) является еще одним ингибирующим рецептором, экспрессируемым на активированных Т- и В-клетках, которые обычно функционируют, чтобы ослабить иммунный ответ. PD-1 вовлечен лигандами PD-L1 (B7-H1, CD274) и PD-L2 (B7-DC, CD273), которые экспрессируются опухолевыми клетками и инфильтрирующими иммунными клетками. Ингибирование взаимодействия между PD-1 и PD-L1 может усиливать противоопухолевые ответы, задерживать рост опухоли и облегчать отторжение опухоли. Кроме того, иммунная контрольная точка, облегчающая разрушение опухолевых клеток, является стратегией иммунотерапии рака. PD-L1 высокоселективно экспрессируется на инфильтрирующих опухоль лимфоцитах (TILs) из многих опухолей. Последние доклинические и клинические данные показали, что экспрессия PD-L1 связана с худшим прогнозом при немелкоклеточном раке легкого, в то время как с хорошим прогнозом при меланоме.

Ниволумаб (BMS-936558, ONO-4538 или MDX1106, торговое наименование Опдиво; Bristol-Myers Squibb, Принстон, Нью-Джерси, США) – это первый ингибитор антитела иммуноглобулина G4 (IgG4) PD-1, который разрушает взаимодействие рецептора PD-1 с его лигандами PD-L1 и PD-L2, тем самым ингибируя клеточный иммунный ответ. Опдиво был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения меланомы в 2014 году и RCC в 2015 году и плоскоклеточного рака легкого 9 октября 2015 г.

Ниволумаб представляет собой генно-инженерный ингибитор против PD-1, разработанный иммунизацией трансгенных мышей для локусов иммуноглобулина человека рекомбинантными клетками яичника китайского хомячка, экспрессирующими слитый белок Fc человеческого PD-1 и PD-1 / IgG1 человека. Ниволумаб содержит мутацию в области S228P, которая снижает Fc-обмен с молекулами сывороточного IgG4 для улучшения стабильности и снижения терапевтической вариабельности. Ниволумаб связывает PD-1 с высокой аффинностью, блокирует взаимодействия как с PD-L1, так и с PD-L2 и стимулирует реакцию памяти на опухолевую антиген-специфическую пролиферацию Т-клеток.