» » » P53 и связанные с раком фибробласты


Связанные с раком фибробласты (CAFs) являются основным компонентом стромы рака. CAFs усиливают злокачественные особенности соседних раковых клеток, увеличивая вероятность метастазов.

P53 представляет собой белок, который проявляет подавляющие опухоль действия. Хорошо известно, что мутации в P53 могут приводить к раку, но теперь также становится очевидным, что изменения в P53 могут привести к образованию CAF.

Роль связанных с раком фибробластов при раке

Недавние исследования показывают, что CAF способствуют распространению, инвазии и метастазированию опухолей. Это достигается путем секреции различных факторов роста (GF), цитокинов и хемокинов, а также путем деградации белка внеклеточного матрикса (ECM).

Раковые клетки, которые были культивированы с CAFs, имели пониженную экспрессию E-кадгерина по сравнению с раковыми клетками, которые были культивированы с нормальными фибробластами. Поскольку E-кадгерин является эпителиальной молекулой адгезии, это изменение позволяет раковым клеткам, культивированным с CAF, легче мигрировать, способствуя метастазированию.

CAFs выражают матричные металлопротеиназы (MMP), такие как MMP-2 и MMP-9. Эти ММР деградируют коллаген и ламинин, что впоследствии приводит к разрушению основной мембраны. Это способствует распространению и инвазии раковых клеток.

Ангиогенез необходим для роста злокачественных опухолей. CAF выпускают различные GF и цитокины для индукции ангиогенеза. К ним относятся фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), фактор роста тромбоцитов (PDGF), фактор стромальной клетки 1 (SDF-1), фактор роста фибробластов (FGF) и интерлейкин-6 (IL-6).

Происхождение связанных с раком фибробластов

В прошлых исследованиях сообщалось, что многие различные клетки могут быть источником CAF. Примерами возможных предшественников CAF являются живые фибробласты, костные мозговые мезенхимальные стволовые клетки и гемопоэтические стволовые клетки. Это делает CAF гетерогенными.

Преобразование CAF из нормальных фибробластов может происходить во многих отношениях. Один из методов включает в себя раковые клетки, перепрограммирующие резидентные тканевые фибробласты, чтобы стать CAFs, используя небольшие некодирующие молекулы РНК, известные как микроРНК (такие как miR-31 и miR-214).

Реактивные виды кислорода (ROS) также способствуют превращению фибробластов в высоко мигрирующие миофибробласты путем накопления фактора транскрипции, индуцируемого HIF-1α и хемокином CXCL12.

Наконец, мезенхимальные стволовые клетки, полученные из костного мозга (BM-MSC), могут изменять секретируемый трансформирующий фактор роста β1 (TGF-β1), который способствует образованию CAF из фибробластов.

Гематопоэтические стволовые клетки (HSC) обычно дифференцируются в несколько типов клеток из миелоидной и лимфоидной линий, включая моноциты, эритроциты, нейтрофилы, NK-клетки и плазматические клетки. Изменение факторов дифференциации может привести к тому, что HSCs будут дифференцироваться в CAF вместо обычных клеток, полученных из HSC.

P53 и связанные с раком фибробласты

P53 является опухолевым супрессором, который блокирует клеточную пролиферацию, вызывая транскрипцию генов, ингибирующих рост (например, p21), но также может маркировать клетку для апоптоза в случае чрезмерного повреждения ДНК, вызывая транскрипцию проапоптотических генов.

В прошлых исследованиях было обнаружено, что экспрессия и активность р53 снижаются в CAF. Потеря р53 позволяет фибробластам преодолевать старение, усиливать экспрессию CAF-эффекторов и способствует распространению стромальных и раковых клеток. Эти изменения показывают, что p53 действует для защиты от образования CAF.

Более поздние исследования показали, что превращение нормальных фибробластов в CAF связано с изменением р53 от подавляющих опухоль действий до поддерживающих опухоль действий. Цели транскрипции CAF p53 меняются, поэтому они становятся положительным регулятором генов и белков, способствующих развитию рака.

CAF p53 также активирует функции, связанные с миграцией и инвазией опухолевых клеток. Это интересное открытие, поскольку оно повышает вероятность того, что прогрессия опухоли может включать в себя преобразование роли гена p53.