» » » Процесс некроптоза


Недавно охарактеризованная форма гибели клеток, называемая некроптозом, возникает, когда не может быть проведен апоптоз. Активация и последующие этапы этого пути были охарактеризованы в течение последнего десятилетия, показывая, что это форма запрограммированной гибели клеток, которая имеет очень сходные характеристики как с апоптозом, так и с некрозом.

Разница между апоптозом и некрозом

Апоптоз был охарактеризован как форма запрограммированной клеточной смерти, приводящая к усадке клетки, конденсации хроматина и деградации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Этот процесс связан с множеством биологических процессов, включая старение и болезни.

Было охарактеризовано много разных инициаторов, таких как семейство BCL-2 и высоко контролируемые пути активации, которые жизненно необходимы для предотвращения массовой гибели клеток и преждевременного старения.

С другой стороны, некроз не запрограммирован и возникает в результате травмы, такой как повреждение клеток или вторжение патогенов. После повреждения клетки и органеллы набухают, что приводит к разрыву мембраны и потере внутренних компонентов в окружающее межклеточное пространство.

Определение и значение некроптоза

Недавно был описан новый метод гибели клеток, называемый некроптозом. Эта форма гибели клеток запрограммирована, как апоптоз, но визуально она очень похожа на некроз, с разрывами мембран и набухающими клетками / органеллами.

Некроптоз был замешан в нескольких типах заболеваний, таких как инсульт, инфаркт миокарда, воспалительное заболевание кишечника и рак. Он также недавно был исследован как возможная цель лечения рака. Раковые клетки часто сопротивляются клеточной смерти, избегая апоптоз, поэтому, если некроптоз может быть специально активирован в раковых клетках, это сопротивление можно было бы обойти. Короче говоря, некроптоз проводится при подавлении апоптоза.

Зависимый от рецептора смерти процесс

Наиболее распространенной формой активации некроптоза является активация рецепторов смерти.

  • Первоначально внешний сигнальный лиганд связывается с фактором некроза опухоли (TNF) или другим рецептором смерти.
  • Это впоследствии приводит к комплексу, называемому прокурвивальным комплексом I. Он состоит из связанного с TNF-рецептором домена смерти (TRADD), полиубиквитинированных RIPK1 и убиквин E3-лигаза.
  • Затем RIPK1 дебиквитинируют и диссоциируют, образуя либо комплекс IIa, либо IIb. Комплекс IIa участвует в активации каспазы 8, что приводит к апоптозу. Комплекс IIb, однако, участвует в некроптозе и образуется, когда каспаза 8 ингибируется. RIPK1 рекрутирует RIPK3 и фосфорилирует друг друга. Это приводит к олигомеризации и образованию некроза.
  • Этот некрозом затем фосфорилирует MLKL на треонине и серине.
  • Затем MLKL вставляется в мембрану и проникает в нее, что в конечном итоге приводит к некроптозу.
  • Затем высвобождаются внутренние клеточные компоненты и DAMPs, которые вызывают воспаление и приобретенный иммунный ответ. Наконец, мертвые клетки очищаются в процессе пиноцитоза.

Рецептор-независимый процесс смерти

Существуют также дополнительные методы, которые не зависят от рецепторов смерти. Первым примером этого является активация TLR. Эти белки являются членами врожденной иммунной системы, функционирующей для распознавания клеточного стресса. Когда они активируются, они связываются с RIPK3, что приводит к некроптозу.

Кроме того, зависимая от ДНК активация регуляторных факторов интерферона-гамма также может приводить к некроптозу. Они связывают и распознают вирусную ДНК и тем самым стимулируют образование некрозом. В будущем конкретные комбинированные терапии, которые нацелены на эти и другие методы смерти клеток, будут представлять собой перспективную стратегию лечения критических заболеваний.