» » » TP53 в качестве опухолевого супрессора


P53, генный продукт гена TP53, является основным белком, участвующим в подавлении опухолевого генеза. Этот ген был первоначально описан в 1979 году, первоначально считавшийся протоонкогеном. Однако последующие исследования показали, что он является геном супрессора опухоли.

Мутации, ответственные за потерю функции в этом гене, приводят к развитию различных видов опухолей. Белок p53 известен как «хранитель генома» или «клеточный гейткипер», поскольку он обеспечивает стабильность клетки, предотвращая репликацию клеток с мутантной ДНК.

Клеточный цикл и контрольные точки

Чтобы клетка разделилась на две дочерние клетки, она должна сначала скопировать свою ДНК. Это выполняется посредством высоко контролируемого и упорядоченного процесса, называемом клеточным циклом. Существует четыре различных этапа этого цикла: фаза разрыва 1 (G1), фаза синтеза ДНК (S), фаза разрыва 2 (G2) и митоза (M). Прогрессия к каждой фазе стимулируется митогенами и факторами роста.

Прогрессирование также контролируется конкретными «контрольно-пропускными пунктами». Это будет гарантировать, что критические события на каждой фазе будут завершены, прежде чем клетка сможет перейти к следующей фазе. Например, на контрольной точке G1 протеин ретинобластомы (RB) играет решающую роль.

Этот белок связывает транскрипционный фактор E2F и, следовательно, предотвращает транскрипцию ДНК. Фосфорилирование RB циклинзависимыми киназами (CDKs) 4 и 6 предотвращает связывание RB с E2F, что означает, что этот транскрипционный фактор может вызывать транскрипцию и клетка может проходить через контрольную точку G1. Следовательно, клетка сможет перейти только в S-фазу, если количество активных CDK 4 и 6 достигнет определенного порога.

Роль TP53 в клеточном цикле

Во время клеточного цикла p53 контролирует целостность генома. Когда обнаруживается повреждение ДНК, p53 фосфорилируется различными протеинкиназами, такими как ATR, DNA-PK, ATM, Chk1 и Chk2, Threonine18 или Serine20.

В нормальной клетке р53 не фосфорилируется, а MDM2 связывается с р53, поддерживая его в этой неактивной форме, препятствуя его связыванию с ДНК. Система убиквитина дополнительно нацеливает белок на разрушение. Однако, как только фосфорилирование р53 происходит, связывание с MDM2 нарушается, а р53 стабилизируется, что приводит к резкому увеличению уровня р53. Затем р53 связывается с последовательностью, в частности, с ДНК через трансактивационный домен и тем самым активирует или подавляет гены-мишени.

Одним из примеров гена-мишени является p21. Это ингибитор циклинзависимой киназы активируется р53 и ингибирует CDK 4, 6 и 2. Поскольку CDK необходимы для фосфорилирования белка RB, их ингибирование приводит к остановке в контрольной точке G1.

p53 также может блокировать клетки на контрольной точке G2 / M, которая обычно управляется CDC2 и циклином B1. После связывания с ДНК p53 активирует транскрипцию многочисленных белков, включая p21, GADD45 и 14-3-3σ, которые ингибируют CDC2 и, следовательно, предотвращают прогрессирование клеточного цикла в M-фазу.

Как только клеточный цикл прекращается, p53 может затем активировать гены, участвующие в репарации ДНК или, если ДНК не подлежит ремонту, гены, участвующие в запрограммированной гибели клеток. В целом этот процесс обеспечивает целостность генома, гарантируя, что ДНК не будет мутировать дальше и мутации могут быть восстановлены.

P53 в качестве опухолевого супрессора

Поскольку p53 имеет такую важную роль, как супрессор опухоли, мутации внутри этого гена часто участвуют в раке. Это может быть продемонстрировано у p53-дефицитных мышей, которые развивают спонтанные раковые заболевания в раннем возрасте.

Люди, которые наследуют только одну функциональную копию р53, часто развивают многочисленные опухоли в молодом возрасте из-за состояния, называемого синдромом Ли-Фраумени. Мутации в P53 также могут приводить к соматическим мутациям, которые содержатся в более чем 50% человеческих опухолей. ДНК-связывающая область р53 является самой горячей точкой для мутации, это означает, что при такой мутации р53 не сможет связываться с ДНК и, следовательно, не может остановить клеточный цикл.

В целом, р53 является жизненно важным супрессором опухоли и потеря его функции может привести к потере целостности генома. Распространенность мутаций р53, участвующих в раковых заболеваниях, также представляет важность этого гена. В настоящее время ведутся исследования, направленные на введение функционального р53 в клетки индивидуумов с мутированным р53, тем самым предотвращая дальнейшую мутацию ДНК и способствуя апоптозу и репарации ДНК в раковых клетках.