» » » Укорочение теломер


Теломеры представляют собой нуклеопротеидные комплексы, которые содержатся на концах эукариотических хромосом, а их повторяющаяся последовательность ДНК, известная как теломерная ДНК, сохраняется в петлевой структуре. Несколько различных механизмов, связанных с репликацией ДНК, восстановлением и ремоделированием, ответственны за потерю теломерной ДНК.

Некоторые из вышеупомянутых процессов происходят на каждом конце хромосомы в течение каждого клеточного цикла, тогда как другие возникают редко в результате репликативных ошибок или повреждения ДНК. Спорадический характер потери теломер из-за последних событий усложняет изучение укорочения теломер и в основном приводит к игнорированию проблемы.

Потеря повторов теломер с репликацией

Исследования дрожжей показали, что теломеры реплицируются из внутренних источников репликации с помощью репликационных вилок, движущихся к концам хромосом. Неизбежная потеря нуклеотидов, возникающих в результате синтеза ДНК линейных хромосом с запаздывающей цепью, была признана в качестве проблемы конечной репликации в начале 1970-х годов.

Обработка тупых концов, которые образуются при синтезе ДНК с прямыми цепями, необходима для получения одноцепочечного свеса с последующим образованием «Т-петли». Хотя такая обработка экзонуклеазы должна жестко контролироваться, она приводит к переменной степени обрезки теломер.

Рекомбинация и окислительное повреждение

Теломеры также могут стать короче вследствие окислительного повреждения; теломерная ДНК, богатая гуанином, демонстрирует высокую степень уязвимости к окислительному стрессу по сравнению с геномной ДНК. В таких случаях пути удаления нуклеотидов используются для восстановления пораженных нуклеотидов.

И наоборот, окислительные поражения, такие как однонитевые разрывы, могут привести к потере теломерной ДНК. Следует отметить, что влияние окислительных поражений на обрезку теломер может меняться со временем в зависимости от количества образующихся кислородных радикалов или окислительно-восстановительного баланса клеток.

Несмотря на повторяющийся характер теломерной ДНК, теломеры проявляют заметную устойчивость к событиям рекомбинации. Тем не менее, интрахроматидная рекомбинация была описана как способ контроля размера теломер у дрожжей, и аналогичные механизмы, которые убирают теломеры, были продемонстрированы и в клетках человека.

Заболевания

Прототипические синдромы, связанные с короткими теломерами, представляют собой синдромы преждевременного старения с дегенеративными и сосудистыми компонентами. Кроме того, существует широкий спектр разнообразных клинических синдромов, связанных с укорочением теломер, которые включают обычно наблюдаемые возрастные расстройства, которые ранее считались идиопатическими (например, идиопатический фиброз легких).